6月10日深夜，国际著名学术期刊《自然》以11页的超长篇幅，报道了上海科学家提出的药物设计“第一性原理”“脉冲式激活”创新药物研发新理念，以及基于该理念研发的候选新药Linafexor。
在论文两位通讯作者中国科学院上海药物研究所研究员徐华强、李佳看来，已在国内启动Ⅲ期注册临床研究的Linafexor，其意义远不止于有望打破胆汁酸相关肝病领域几十年无药可用困局，更重要的是，制药行业沿袭数十年的“长效至上”思维正在它的推动下走向变革。
尽管已发表过43篇顶刊论文，但徐华强认为，这篇论文是他此生最重要的工作——它将为“九死一生”的新药研发带来全新范式，也是上海科学家为全球新药研发指明的一个全新方向。
颠覆性新药，打破胆汁酸代谢“几十年无药”困局
胆汁酸是人体消化吸收脂肪所必需的“天然清洁剂”，但因为它具有毒性，一旦其代谢发生异常，就会引发一系列进展性慢性肝病，例如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎等。
健康状态下，胆汁酸分泌会随进餐与空腹呈“潮起潮落”的脉冲式波动，其核心调控受体FXR也随之“一开一合”。因此FXR激动剂就成为该领域开发新药的核心靶点。
过去20多年，辉瑞、礼来等国际药企在该领域投入上百亿美元，但20多个进入临床试验的FXR激动剂几乎全军覆没。唯一曾获有条件上市批准的奥贝胆酸，也因毒性问题在欧洲和美国退市。
“这些失败不是偶然的。”徐华强认为，长期以来，制药界普遍把“长半衰期、持续高暴露”作为优点，以减少服药次数，因此大部分的FXR激动剂是基于“长效至上”的思维设计的。
深刻反思并意识到症结所在的徐华强、李佳，提出了一个简洁而深刻的新理念：药物的设计应当遵循人体生理学的内在规律——好的药物应顺应身体节律，助其恢复到健康状态。
Linafexor就是基于这一理念设计的。它能被迅速激活、迅速清除——无论是在多种动物模型，还是进入人体内，其半衰期均不足到1小时，可以实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”激活。
Linafexor 与 FXR 结合的晶体结构
相关实验证明，0.1毫克Linafexor即可显著改善实验动物肝纤维化，疗效是传统药物熊去氧胆酸的数倍；但当它由脉冲式给药改为持续给药后，却表现出严重毒性——基于同一分子的对照实验清晰地表明，决定安全与疗效的关键，不是分子结构，而是激活时长。
在美国I期临床中，Linafexor实现了“零药物相关不良事件”——这在FXR类药物历史上非常难得。目前，它已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予PBC适应症“突破性疗法认定”和“孤儿药资格”，Ⅱ期临床取得积极结果，Ⅲ期注册临床研究已在国内启动。
道法自然，东方智慧挑战新药研发“三十定律”
过去几十年，全球新药研发都遵循残酷的“三十定律”：十年时间、超过十亿美元投入、不到百分之十的成功率。
“这与造大飞机、造火箭高达99.9999%的可靠性形成鲜明对比。”早在十多年前，徐华强就开始反思“三十定律”，他认为，新药研发要走出“石器时代”，让成果的出现能像航天工程那样确定，就一定要重新梳理底层逻辑，解决关键的科学问题。
这种符合“第一性原理”的底层逻辑追问，被李佳研究员表述为“道法自然”。他认为，健康是生理稳态，疾病是稳态被破坏，治疗就是让病理状态回归正常，“这个逻辑特别简单，但过去却被忽视了”。
“（传统的）教科书上说，药物半衰期越长，效果越好。但这个经验只适用于一部分疾病，在代谢药、免疫药上可能需要重新思考。”李佳以人体胰岛素分泌为例解释说，这个过程就是脉冲式的——饭后血糖升高，胰岛素就被释放，任务完成立刻被清除。“如果把胰岛素做成长效制剂，糖尿病患者就会出现低血糖等一系列问题。”
胆汁酸代谢药物的研发也应遵循这一理念。Linafexor就像一个“分子开关”，给药时可激活FXR受体发挥作用，半小时后就“松开”受体，直至下一个周期启动。徐华强将其比作“浇灌菜地”，干旱时打开龙头浇水，浇完就关闭，“如果一直开着，菜地就被淹了”。
这一理念的提出，本身也被视为一次“从0到1”的原始创新。徐华强说，通常，《自然》长文的篇幅为5到7页，而这次却给了他们11页，原因不仅在于该文报告了一个新分子，更呈现了一条从“原始理论创新走向临床研究阶段”的路径，并提供了一套可迁移的研发逻辑——从代谢病到免疫病，从中枢神经系统到内分泌系统，凡是依赖节律性信号的靶点，这一思路可能也都适用。
全链条赋能，从实验室加速走向临床
一项始于原始理论创新的候选新药，能否真正抵达患者，考验的不仅是科学家的智慧，更是一个地区创新生态的成熟度。Linafexor从论文到临床的十年征程，正是上海生物医药全链条赋能的缩影。
“如果没有转化机制，这个分子的结局，可能就是发表一篇文章，然后被束之高阁。”李佳介绍，2014年，上海药物研究所在全国率先试点“三权试点改革”，以此为契机，该项目实现成果转化，其专利以独占许可的方式被授权给凯思凯迪（上海）医药科技有限公司，开启了“学术界+企业”协同研发的新模式。
迈出第一步后，来自上海市及浦东新区、张江科学城的一揽子产业化支持政策给予项目更大推力。项目团队入驻上海相关生物医药园区后，享受到了全流程“绿色通道”与专属辅导，产业化基地落地时间被大幅压缩。同时，Linafexor在工艺放大、原料药生产、制剂开发等阶段均获得上海市相应资金支持，有效降低了项目前中期的投入成本，将有限的研发经费集中在临床推进阶段。
“借助上海优化创新药审批流程的政策，项目在IND申报、与药审中心沟通等环节均获得了优先通道。”徐华强说，全市相关部门还积极协助他们对接瑞金医院、仁济医院等优质临床资源，显著加快了患者入组和试验进度。
更重要的是，市区两级产业引导基金与市场化基金同步对接，从种子轮开始为项目提供了全周期资本接力。其中，上海国资投资平台——上海国投对该项目持续加持，带动了大量社会资本。
“上海对生物医药的全产业链支持效率是全国最高的。”李佳透露，目前团队正依托这一优势，力争在明年完成Ⅲ期临床并申请上市，早日造福患者。
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